これまで歯科領域ではその臨床的特性から骨に関する研究が活発に行われてきました。さらに近年では口腔の健康とメタボリックシンドロームとの関連性が注目を集めています。
 

骨は身体を支持し運動機能を担うとともに、造血やミネラルの貯蔵庫としても重要な器官ですが、全身の糖・脂質代謝を活性化する内分泌機能があることも知られています。この骨の内分泌機能を担うのが骨の中に含まれるタンパク質の1つであるオステオカルシン(OC)です。このOCはGlaタンパクであり、分子内に3か所のカルボキシル化される領域がありますが、ホルモンとしての機能を果たすのは低(無)カルボキシル化のOCで、我々はこれをGluOCと呼んでいます。
 

これまでの研究において、GluOCがマウス個体の糖・脂質代謝を活性化させることは数多く報告されてきましたが、その分子レベルでのメカニズムに関しては十分に解明されていませんでした。
 

しかし、今回の研究成果によってGluOCが脂肪細胞のインスリン感受性を亢進させるシグナル伝達経路を初めて明らかにしました。GluOCはその受容体であるGPRC6Aに結合すると、転写因子FoxO1の発現亢進に伴い、細胞-基質間接着タンパクの1つであるインテグリンαVβ3の発現を亢進させます。このインテグリンαVβ3はインテグリンの中でも特に接着性糖タンパクと特異的に結合し、活性化することが知られ、脂肪細胞の細胞外環境の変化を受容することで、インスリンシグナリングにおいて重要な基質であるIRS1(インスリン受容体基質1)のユビキチン化による分解が抑制されることにより、インスリン刺激による糖の取り込み能がGluOC非存在下と比較して亢進することが分かりました。同時に、GluOCはGPRC6Aを介して、GLUT1およびGLUT8などの細胞膜輸送にインスリン刺激を必要としないグルコーストランスポーターの発現を亢進させ、インスリン非依存的に糖の取り込みを調節していることも分かりました。

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